第二節(jié)　感染性休克

感染性休克（Septic shock）也稱敗血癥性休克或中毒性休克。是由病原微生物及其毒素在人體引起的一種微循環(huán)障礙狀態(tài)，致組織缺氧、代謝紊亂、細(xì)胞損害甚至多器官功能衰竭。老年人、嬰幼兒、慢性疾病、長(zhǎng)期營(yíng)養(yǎng)不良、免疫功能缺陷及惡性腫瘤患者或較大手術(shù)后患者尤易發(fā)生。
【病原學(xué)】
引起感染性休克的病原菌有細(xì)菌、病毒、立克次體、螺旋體、真菌及寄生蟲(chóng)等。其中以革蘭陰性菌多見(jiàn)，約占1/3，如腦膜炎雙球菌、大腸桿菌、綠膿桿菌、克雷伯菌屬、類桿菌屬等。亦可見(jiàn)于革蘭陽(yáng)性菌，如肺炎球菌、金黃色球菌、鏈球菌及梭狀芽胞桿菌等。流行性出血熱病毒也極易引起。立克次體、螺旋體、真菌、寄生蟲(chóng)則較少見(jiàn)。原有糖尿病、肝硬化、惡性腫瘤、燒傷、器官移植、長(zhǎng)期應(yīng)用免疫抑制劑、放射治療或長(zhǎng)期留置導(dǎo)管等易于繼發(fā)感染性休克。
【發(fā)病機(jī)理與病理】
感染性休克的發(fā)病機(jī)理極為復(fù)雜，目前的研究已深入到細(xì)胞、亞微結(jié)構(gòu)及分子水平。當(dāng)機(jī)體抵抗力降低時(shí)，侵入機(jī)體或體內(nèi)正常寄居的病原得以大量繁殖，釋放其毒性產(chǎn)物，并以其為動(dòng)因激活人體體液和細(xì)胞介導(dǎo)的反應(yīng)系統(tǒng)，產(chǎn)生各種炎性介質(zhì)和生物活性物質(zhì)，叢而引起機(jī)體一系列病理生理變化，使血液動(dòng)力學(xué)發(fā)生急劇變化，導(dǎo)致循環(huán)衰竭。
一般認(rèn)為G－菌胞壁脂多糖（Lipopoly saccharide，LPS）、G 菌菌壁磷壁酸（teichoicacid）、及肽糖酐（pepticlog lycan）；霉菌的酵母多糖（Zymosan）；金葡萄的毒素（中毒休克綜合癥毒－1，TSST－1）等可直接損傷組織細(xì)胞，或形成抗原抗體復(fù)合物損傷組織細(xì)胞，引發(fā)感染性休克。至于病毒、立克次體和寄生蟲(chóng)的毒性物質(zhì)尚未弄清。既往對(duì)感染性休克發(fā)病機(jī)理的研究主要集中在G－菌菌壁脂多糖（LPS）與各體液途徑的相互作用上，而目前研究的焦點(diǎn)集中于被刺激的巨噬細(xì)胞和其釋放的細(xì)胞因子方面。
（一）生物活性物質(zhì)、細(xì)胞因子在感染性休克發(fā)病機(jī)理中的作用。
1．生物活性物質(zhì)的作用LPS、磷壁酸、肽糖酐、TSST―1、酵母多糖等可經(jīng)替代途徑（alternative pathway）和經(jīng)典途徑（Classical pathway）激活補(bǔ)體，經(jīng)典途徑可由抗原體復(fù)合物激活，替代途徑由上述產(chǎn)物直接激活。補(bǔ)體激活產(chǎn)生的C2b、C4a具有激肽樣作用，使血管通透性增加，產(chǎn)生C3a、C5a，稱過(guò)敏毒素，能使肥大細(xì)胞、血流中的嗜鹼細(xì)胞釋放組織胺，引起血管擴(kuò)張，通透性增加，形成局部水腫，還使平滑肌痙攣；中性粒細(xì)胞活化，中性粒細(xì)胞聚集并粘附于血管內(nèi)皮細(xì)胞上，進(jìn)而血小板凝集，血栓形成。最后導(dǎo)致血流力學(xué)改變。諸多因素造成組織、血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，細(xì)胞膜損傷導(dǎo)致胞膜磷脂在磷酯酶作用下釋放花生四烯酸（Arachidonic acid），后者經(jīng)環(huán)氧化酶或脂氧化酶作用分別產(chǎn)生前列腺素類（prostaglandin，PGs）、前列環(huán)素（prostacyclin，PGI2）、血栓素（thromboxane，TXA2）和白三烯（Leucotriene，LT）等，這些生物活性物質(zhì)具有強(qiáng)烈損害血管，影響血管張力，促發(fā)微血管通透性增加和血小板凝集作用，組織缺血缺氧，氧自由基增加，溶酶體，5―羥色按血小板活化因子、纖溶酶原活化素釋放，導(dǎo)致循環(huán)障礙。
LPS、磷壁酸、肽糖酐還直接激活內(nèi)凝血系統(tǒng)和使內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞受損產(chǎn)生組織因子激活外凝血系統(tǒng)，從而導(dǎo)致凝血機(jī)制障礙和DIC發(fā)生。
由于上述過(guò)程的作用使前激肽酶變成激肽酶，激肽酶酶解激肽原釋放出緩激肽；再加上血管內(nèi)皮細(xì)胞分解放出的弛緩因子、巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的氧化亞氮（Nitric oxide）、心肌抑制因子（MDF）以及內(nèi)源性阿片類（Opiod）釋放入血均可見(jiàn)血壓下降。
2．細(xì)胞因子的作用
（1）白細(xì)胞間素―I（Interleukin―1，IL―1）當(dāng)機(jī)體各種吞噬細(xì)胞吞噬病原體、內(nèi)毒素、肽糖酐、酵母聚糖或免疫復(fù)合物后，吞噬細(xì)胞則合成分泌IL―1，IL―1發(fā)揮多種生物活性，已知有：①IL―1刺激下丘腦部位血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放前列腺素（PG）引起發(fā)熱；②可使血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生前列環(huán)素（PGI2）、前凝血物質(zhì)、抗纖溶酶原抑制因子、血小板激活因子，從而促進(jìn)DIC；③使堿性粒細(xì)胞釋出組織胺、中性粒細(xì)胞釋出溶酶體酶，進(jìn)一步損傷血管和組織；④興奮ACTH/內(nèi)啡肽中樞釋放內(nèi)啡肽，內(nèi)啡肽拮抗兒茶酚胺、使平滑肌松弛、血管滲透性增強(qiáng)，血壓下降；⑤促使腫瘤壞死因子（TNF）產(chǎn)生，損傷血管內(nèi)皮；⑥促進(jìn)補(bǔ)體C3等的合成，損傷血管內(nèi)皮；⑦促發(fā)骨髓中多核粒細(xì)胞成熟進(jìn)入血循環(huán)；⑧使TH細(xì)胞產(chǎn)生白細(xì)胞間素―2（IL―2），使B細(xì)胞產(chǎn)生抗體等。
（2）腫瘤壞死因子（TNF） LPS在炎癥局部或被血中巨噬細(xì)胞吞噬，促使其合成分泌TNF，有人發(fā)現(xiàn)LPS和LPS結(jié)合蛋白（LPS—binding protein）形成復(fù)合物后刺激巨噬細(xì)胞產(chǎn)生TNF的能力更強(qiáng)。大鼠注射TNF可引起低血壓、呼吸加快，如持續(xù)數(shù)小時(shí)則出現(xiàn)嚴(yán)重的代謝性酸中毒而死亡。但如抗－TNF提前注射，則有保護(hù)作用。小鼠注射TNF后有發(fā)熱反應(yīng)且與劑量呈正比。
（二）微循環(huán)障礙的發(fā)生和發(fā)展微生物及毒素致機(jī)體反應(yīng)釋放的生物活性物質(zhì)、細(xì)胞因子相互作用、相互影響、造成組織細(xì)胞損傷、功能失常，特別是循環(huán)和微循環(huán)功能障礙乃是休克發(fā)生的中心環(huán)節(jié)。
1．休克早期近年不少作者通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)感染性休克始發(fā)部位并非僅為微循環(huán)，而是整個(gè)循環(huán)系統(tǒng)，且微循環(huán)血管在開(kāi)始不是痙攣而是擴(kuò)張。認(rèn)為早期的結(jié)論是由于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)方法不合理，即一次大劑量?jī)?nèi)毒素或細(xì)菌注射來(lái)作動(dòng)物模型，體內(nèi)產(chǎn)生大量?jī)翰璺影?，致血管痙攣，實(shí)際臨床患者不可能是一次大量?jī)?nèi)毒素或細(xì)菌進(jìn)入，而是少量持續(xù)或斷續(xù)進(jìn)入，因而1987年歐洲感染性休克討論會(huì)上糾正了以往的錯(cuò)誤看法。休克早期由于毒素對(duì)心肌的作用，心肌收縮開(kāi)始即稍有減弱，但由于外周血管擴(kuò)張，心輸出量減少而血管阻力亦低，故呈現(xiàn)為高動(dòng)力型即高排低阻型暖休克。
2．休克中期隨著組織細(xì)胞、血管內(nèi)皮在前述細(xì)胞因子、活性物質(zhì)作用下，血管通透性明顯增加，血液滲出、血漿濃縮、毛細(xì)血管外漏，血管在血小板等釋放的5－羥色胺等血管活性物質(zhì)作用下收縮，外周阻力增加。同時(shí)凡肌抑制因子釋放，使心肌收縮進(jìn)一步減弱，心排血量減少，結(jié)果形成低動(dòng)力型即低排高阻型冷休克。由暖休克過(guò)渡到冷休克時(shí)間長(zhǎng)短依病因、種屬、個(gè)體及年齡而異。
3．休克晚期血液濃縮、粘稠、易凝，加上病原體、毒素及細(xì)胞因子對(duì)血管內(nèi)皮的直接作用，血小板的凝集及破壞，激活了內(nèi)凝血系統(tǒng)及外凝血系統(tǒng)，導(dǎo)致先是播散性血管內(nèi)凝血（DIC），隨著即有繼發(fā)性纖溶發(fā)生發(fā)展。由于心博出量和血壓進(jìn)一步降低，此時(shí)細(xì)胞受損對(duì)鈣攝入與排出受阻，血管張力進(jìn)一步下降，且對(duì)各種血管活性藥物不起反應(yīng)。為了保證心腦的血液供給，組織大量釋放組織胺使皮膚、肌肉、腎、肺、肝、胃腸道等血液灌注不足。大量血液淤滯于毛細(xì)血管網(wǎng)，使靜壓增高，血漿外滲，有效循環(huán)量再度減少，這種病理生理過(guò)程終致血液動(dòng)力嚴(yán)重改變，組織器官?gòu)墓δ艿叫螒B(tài)發(fā)生改變，形成多器官功能衰竭。
（三）主要臟器的病理變化
肺：感染性休克時(shí)肺的微循環(huán)灌注不足，肺表面活性物質(zhì)減少，使大小肺泡不能維持一定張力，從而發(fā)生肺萎陷。當(dāng)肺部發(fā)生DIC時(shí)，微血栓形成致肺組織淤血、出血，間質(zhì)水腫，肺泡有透明膜形成，因而肺實(shí)變。
心：休克時(shí)心肌纖維變性、壞死或斷裂、間質(zhì)水腫、心肌收縮力減弱，冠狀動(dòng)脈灌注不足，心肌缺血缺氧。亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，肌漿網(wǎng)攝Ca 能力減弱，Na―K―ATP酶泵失活，代謝紊亂，酸中毒等可致心力衰竭。
腎：休克時(shí)為保證心腦的血供，血液量重新分配而致腎小動(dòng)脈收縮，使腎灌注量減少。因此在休克早期就有少尿甚至間隙性無(wú)尿。在嚴(yán)重而持續(xù)性休克時(shí)，可造成腎小管壞死，間質(zhì)水腫，致急性腎功衰竭。并發(fā)DIC時(shí)，腎小球血管叢有廣泛血栓形成，造成腎皮質(zhì)壞死。
腦：腦組織需氧量很高，其糖元含量甚低，主要依靠血流不斷供給。休克時(shí)腦灌注不足，星形細(xì)胞發(fā)生腫脹而壓迫血管，血管內(nèi)皮細(xì)胞亦腫脹，造成微循環(huán)障礙和血液流態(tài)異常而加重腦缺氧，致腦水腫。
肝和胃腸：休克時(shí)易致缺氧，持久的缺氧使肝臟代謝氨基酸和蛋白質(zhì)分解產(chǎn)物的功能受損，糖元耗竭。肝小葉中央?yún)^(qū)出現(xiàn)肝細(xì)胞變性、壞死。胃腸粘膜在休克各期也同樣存在微循環(huán)的變化，缺血的粘膜損傷可以形成潰瘍，病人表現(xiàn)為嘔吐或血便。

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